La définition de la ménopause est une définition essentiellement clinique. Il s’agit de l’arrêt des règles depuis plus d’un an.

Lorsque la femme est en période d’activité génitale, les ovaires sécrètent deux hormones les œstrogènes et la progestérone. Les œstrogènes sont des hormones féminines agissant sur de nombreux tissus. Après la ménopause, le taux d’œstrogène, baisse de façon très significatif et les tissus qui y étaient sensibles subissent des modifications. Par exemple au niveau des os, les œstrogènes empêchent la décalcification naturelle liée au vieillissement, et protègent les vaisseaux sanguins de l’athérosclérose.

La progestérone est une hormone qui sert à préparer l’utérus à une grossesse. Elle est produite dans la seconde partie du cycle menstruel après l’ovulation. Elle agit sur l’endomètre (muqueuse tapissant la cavité utérine), et elle permet les règles à la fin de chaque cycle. En l’absence de progestérone la muqueuse de l’utérus se développe excessivement sous l’effet des œstrogènes c’est pourquoi après la ménopause il faut associer systématiquement de la progestérone aux œstrogènes pour empêcher la prolifération excessive de l’endomètre qui peut se traduire par des hémorragies et éventuellement favoriser le développement de tumeur.

Le manque d’œstrogènes peut être responsable de bouffées de chaleur, de sueurs nocturnes. C’est ce que l’on appelle les signes climatériques de la ménopause. Ils sont inconstants et certaines femmes n’en souffrent pas. Le traitement hormonal (associant estrogène et progestérone) représente le traitement absolu de ces symptômes.

L’évolution de la pensée scientifique fait parfois penser à un balancier d’horloge et les excès dans un sens comme dans l’autre sont légion.

En effet dans les années 80, toute femme atteignant l’âge de la ménopause se voyait proposer systématiquement ou presque, qu’elle soit gênée ou non, un traitement hormonal dit substitutif. Ce dernier terme laissait à penser que la ménopause devait revêtir sous une certaine forme un caractère pathologique. Les médecins et scientifiques, faisaient feu de tout bois pour caractériser les effets bénéfiques de ce traitement. Des effets bénéfiques sur le risque de survenue d’une maladie d’Alzheimer avaient même été avancés.

On expliquait qu’il fallait compenser la baisse des hormones naturelles produites par l’organisme. En France, il a donc été volontiers proposé cette hormone féminine naturelle qui est le 17 bêta estradiol. Aux USA il s’agissait d’hormones extraites à partir de l’urine de jument gravide. Celle-ci était donnée sous différentes formes, pour remplacer l’hormone qui n’était plus produite par les ovaires et on y associait pour limiter les effets sur l’endomètre, des hormones progestatives. Le type d’hormones progestative était soit naturelle sous forme de progestérone qui est celle sécrétée par l’ovaire, soit sous forme de progestatifs de synthèse, ayant des effets similaires mais une formulation chimique différente.

Le caractère dit naturel laissait à penser pour le grand public, le caractère sans danger et bon pour la santé. En fait ces produits dits « naturels », ne sont pas inoffensifs et sont des substances nécessitant des études sur leurs effets à long terme.

C’est ainsi que dans le courant des années 90 une étude américaine a été instaurée pour rechercher les effets du traitement hormonal de la ménopause (THM) sur le système cardio-vasculaire. Cette étude nommé WHI, a fait grand bruit. Il s’agissait en fait de deux études qui comparaient l’association d’estrogènes et de progestatifs non naturels, dit de synthèse. C’était une étude randomisée (par tirage au sort) contre placébo.

L’objectif principal était de confirmer le bénéfice du traitement hormonal substitutif, à diminuer l’incidence des maladies cardio-vasculaires.

L’âge moyen de prescription dans ces essais était de 63 ans soit très à distance de la date de survenue de la ménopause et l’existence de signe climatérique (bouffées vasomotrices et sueurs nocturnes) était un motif d’exclusion pour ne pas biaiser l’étude.

Les deux essais ont été arrêtés avant leur terme en 2002 car les risques cardio-vasculaires et de cancer du sein étaient supérieurs aux bénéfices. Ceci a été un coup de tonnerre. 50% femmes prenaient un traitement de la ménopause en France. Ce chiffre est tombé à environ 5%.

Néanmoins il est intéressant de constater qu’en reprenant le suivi à 18 ans de l’étude WHI, en analysant par tranche d’âge les résultats, il a été constaté une diminution significative de la mortalité globale à l’issue de la période de l’essai chez les femmes qui l’avait reçu entre l’âge de 50 et 60 ans. Ce bénéfice reste présent 18 ans après le début de l’étude mais, n’est plus statistiquement significatif par rapport aux femmes qui avaient reçu le placebo.

Plus la période de carence en estrogènes est longue, plus la progression de l’athérome est importante. Lorsque les artères sont présumé saines c’est-à-dire au début de la ménopause, l’effet des estrogènes est plutôt préventif sur l’athérosclérose.

Ceci se confirme dans autre étude publiée en 2016 dans le New England Journal of Medecine (étude ELITE). Lors ce que le traitement est pris précocement celui-ci a un effet bénéfique. Ainsi lors de la prescription précoce d’un THM, dans les cinq premières années suivant la ménopause (étude PLOS ONE 2017), un premier accident vasculaire cérébral surviendra plus tardivement chez les femmes sous THM, que dans le groupe placebo. Dans la Cochrane Database, Boardman, souligne un sur-risque d’accident vasculaire cérébral lorsque le THM est prescrit plus de 10 ans après la ménopause. Lorsque le THM est prescrit tardivement comme dans l’étude WHI, il avait un effet plus à risque sur le plan coronarien. Car l’athérosclérose une fois constituée, les estrogènes ont un rôle de déstabilisation de la plaque d’athérosclérose.

Il semblerait donc que le THM sur le plan cardiovasculaire, ai un effet plutôt bénéfique s’il est prescrit précocement après le début de la ménopause chez les patientes sans risque cardiovasculaire significatif.

Sur le plan mammaire, il est troublant de noter que le risque de cancer du sein dans cette étude WHI, était significativement diminué lorsque le traitement hormonal était à base d’œstrogènes seuls chez les femmes ayant eu une ablation de l’utérus. Lorsque les œstrogènes étaient associés aux progestatifs de synthèse le risque relatif était à contrario élevé. C’est l’augmentation de ce risque qui a essentiellement été responsable d’une diminution vertigineuse du nombre de patientes traitées à travers le monde.

Une nouvelle étude publiée dans le Lancet en 2019 , a sous forme d’une grande méta-analyse discrédité encore une fois le THM. Cette étude commentée par l’un de ses auteurs, le Professeur Beral indiquerait que certaines augmentations du risque persistent même après l’arrêt du THM.

Cette étude n’est néanmoins pas exempte de critique. Cette étude qui est une méta analyse n’inclut pas des études récentes qui vont dans un sens clairement différent (étude française de cohorte E3N).

Sur le plan de la méthodologie la totalité des études retenues dans la méta-analyse sont des études observationnelles et non randomisées (donc en principe scientifiquement moins fiable). Les études européennes retenues dans cette méta analyse provenaient essentiellement pour plus de 70 % des cas de deux études anglaises qui pour la plus ancienne avait des données datant de 1981 et pour la seconde de 2004 qui à l’époque avait été largement critiquée pour ses nombreux biais méthodologiques. Le rôle des progestatifs est occulté dans cette étude. En effet le nombre de cas pour la progestérone est de 38 contre plus de 8000 cas pour les autres progestatifs de synthèse ce qui souligne la difficulté d’interprétation.

L’étude E3N a étudié les données de 80 377 femmes ménopausées, parmi lesquelles 2 354 cancers du sein sont survenus. L’analyse a montré que, parmi les utilisatrices de THM, le risque de cancer du sein variait selon le type de progestatif. Ainsi, aucune augmentation significative du risque n’était mise en évidence chez les utilisatrices d’un estrogène combiné à de la progestérone (cette dernière ayant la même structure que la progestérone produite naturellement par l’ovaire). En revanche, les autres combinaisons estro-progestatives étaient associées à des augmentations sensible de cancer du sein (risque relatif de 1,69 en moyenne). Ces combinaisons incluaient différents progestatifs aux activités physiologiques variables, mais aucune différence importante n’était mise en évidence entre eux.

L’étude de Cordina-Duverger confirme d’une part l’absence d’effet délétère de la progestérone naturelle sur le risque de cancer du sein, et d’autre part les effets cancérogènes des traitements hormonaux à base de progestatifs de synthèse. Sont également précisé les relations existant entre le gain de poids et le risque de cancer du sein, et suggérent qu’un gain de poids pendant la période précédant la ménopause pouvait être plus favorable à la survenue de cancer du sein en post-ménopause.

En pratique moins de 10 % des femmes françaises actuellement prennent un THM et pourtant le risque de cancer du sein ne cesse d’augmenter en France depuis la publication de l’étude WHI comme dans tous les pays européens et ceci malgré une diminution très significative de ce type de traitement.

L’obésité et l’alcool voire le tabagisme sont certainement autant de facteurs de risques de cancer du sein.

L’ostéoporose est un problème non négligeable qui voit sa fréquence accrue depuis la diminution de prescription des THM. En effet les estrogènes limitent la perte osseuse. L’ostéoporose est une maladie affectant la fragilité du squelette et qui augmente le risque de fracture pour des chocs faibles. Les fractures des poignets des vertèbres ou du col du fémur sont les plus fréquentes. Ceci n’est certainement pas sans conséquence médicale ni sur la mortalité. En effet la fracture d’un col du fémur présente un risque de mortalité.
Rappelons pour autant que la prévention repose aussi sur l’activité sportive régulière, une alimentation riche en calcium et la prise  de vitamine D régulière.

Les bénéfices essentiels et reconnus du THM sont :

  • la correction des bouffées de chaleur
  • la correction des troubles du sommeil et de l’humeur liés à la ménopause
  • la prévention de l’atrophie génito-urinaire
  • la prévention et le traitement de l’ostéoporose.
  • la diminution du risque de cancer du colon et/ou du rectum.
  • D’autres effets restent discutés, mais ne sont pas encore définitivement établis :
  • la diminution du risque de maladie cardio-vasculaire.
  • la diminution du risque de démence liée au vieillissement.

Si un THM doit être prescrit il faut respecter plusieurs points essentiels :

  • Le traitement doit être débuté au mieux durant la fenêtre d’intervention qui se situe entre 50 et 60 ans dans les 10 ans qui suivent le début de la ménopause.
  • L’administration des estrogènes doit se faire préférentiellement par voie transcutanée et à la dose la plus minime qui permette la régression des troubles climatériques.
  • Compte tenu des risques imputables aux différents progestatifs pour l’augmentation de l’incidence du cancer du sein, le traitement sera plutôt orienté vers la progestérone naturelle qui en l’espèce semblerait ne pas augmenter ce risque.
  • La surveillance mammaire doit être régulière, à la fois clinique et radiologique.
  • Le traitement doit être instauré pour une durée en principe courte et réévalué régulièrement.
  • Le THM reste néanmoins contre-indiqué en cas d’antécédents thromboemboliques veineux, de maladie coronaire avérée, d’antécédent d’accident vasculaire cérébral ou dans le haut risque cardiovasculaire.

La Haute autorité de santé a écrit des recommandations soulignant de donner une information utile permettant une prescription adapté est éclairée. Le traitement doit être réévalué annuellement. Cette réévaluation peut s’accompagner d’une suspension temporaire du traitement de façon à contrôler la persistance du syndrome climatérique et son importance.

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